Huolellinen kasvun ja kypsymisen arviointi voi olla useiden sairauksien diagnostiikassa arvokasta, sillä normaali kasvu edellyttää terveyttä. Samoin useat eri sairaudet voivat joko nopeuttaa tai hidastaa kasvua. Eri yksilöt voivat kasvaa hyvin eri tavalla, niinpä samanikäisten lasten koon erot ovat suhteellisesti suurempia kuin aikuisten väliset. Yksilöiden väliset erot lapsuudessa selittyvät vähintään kahden multigeenisen vaihtelutekijän avulla, jotka ovat :
Terveen kasvun tuntomerkki on myös johdonmukaisuus. Kasvun arviointi edellyttää siksi pitkittäistarkastelua, kasvukäyrien piirtämistä ja jatkuvaa täydentämistä. Kasvukäyrän arviointi edellyttää myös lähiomaisten kasvutavan tuntemista.
Syntymän jälkeinen kasvu koostuu kolmesta osasta, imeväisiän (Infancy) kasvusta, lapsuuden (Childhood) kasvusta ja murrosiän (Puberty) pyrähdyksestä. Näillä kasvun vaiheilla on oma säätelynsä, ja myös omat häiriönsä. Ruotsalainen Karlberg on esittänyt tämän käyttökelpoisen ICP-mallin kasvun eri osien analysoimiseksi (kuva 1).
Sikiöaikainen kasvunopeus on hyvin vaihtelevaa sikiökehityksen eri vaiheissa, keskimäärin 1.2 –1.5 cm viikossa. Nopeimmillaan, raskauden keskivaiheilla, kasvunopeus on jopa 2.5 cm viikossa (kuva 2). Kasvu on tällöin voittopuolisesti solujen määrän lisääntymistä. Tämä kehitysvaihe on ympäristöperäisille tekijöille häiriöalttein ja kriittisin kasvuperiodi, jossa tapahtunut vaurio ei myöhemmin yleensä korjaudu. Kasvunopeus hidastuu sitten koko loppuraskauden ajan, erityisesti viimeisinä viikkoina ennen syntymää. Myös sikiökaudella koon jakautuma on normaali, ja prenataaliselle kasvulle on laadittu standardikäyrästöjä (kuva 3). Eri käyrästöjen erojen suuruus heijastaa aineiston keräyksen ongelmia. Pienisyntymäpainoisten lasten kasvun arvioinnissa on tärkeää todeta näitä käyrästöjä käyttäen lapsen (gestaatioikää vastaava) suhteellinen syntymäkoko. Pieni koko voi olla seuraus ennenaikaisesta synnytyksestä, prenataalisesta kasvuhäiriöstä tai näistä molemmista.
Vastasyntyneen koko riippuu myös äidin koosta, esim. 150 cm:n mittaisten äitien lapset ovat syntyessään keskimäärin 0,3 kg keskimääräistä pienempiä. Moniraskaus vähentää syntymäkokoa vielä selvemmin. Painoerot perustuvat kasvun hidastumiseen kahden viimeisen raskauskuukauden aikana. Ensimmäinen lapsi on keskimäärin 0,1 kg myöhempiä kevyempi.
Syntymänjälkeinen kasvu on nopea mutta jyrkästi hidastuva. Niillä lapsilla, joiden suhteellinen pituus syntyessä poikkeaa suuresti lopullisesta, se siirtyy lähelle lopullista suhteellista pituutta ensimmäisen vuoden kuluessa.
Imeväisiän kasvun kanssa päällekkäin alkaa 0.5-1.0 vuoden iästä lapsuuden kasvu. Tarkkaan seurattaessa sen alku ilmenee enemmistöllä lapsista kasvun nopeutumisena vaiheessa jossa sikiökauden kasvu on jo alkanut hidastua. Lapsuuden kasvu on jatkuvasti hidastuva. Kasvunopeus kahden ensimmäisen vuoden aikana on keskimäärin 15 cm vuodessa ja myöhemmin lapsuusiässä 6 cm vuodessa (kuva 4a ja 4b). Hitaimmillaan lapsen kasvu on juuri ennen pubertaalista nopeutumista. Useilla lapsilla voidaan havaita 6-8-vuotiaana vähäinen nopeutuminen, "keskilapsuuden kasvupyrähdys".
Lapsuuden kasvun päälle ilmaantuu aikanaan murrosiän pyrähdys, pääasiassa selkärangan kasvuna. Kasvunopeus murrosiässä on lapsuuden kasvun ja murrosiän pyrähdyksen summa joista lapsuuden kasvu on jatkuvasti hidastuva. Murrosiässä kasvun huippunopeus on sitä pienempi mitä myöhäisempi on murrosikä. Kypsymistempon vaikutus puberteetin kasvupyrähdyksen voimakkuuteen on helposti todettavissa kuvista 4a ja 4b.
Murrosikään liittyvä kasvun nopeutuminen alkaa tytöillä aikaisemmin kuin pojilla. Terveiden lasten kasvupyrähdyksen ajankohta vaihtelee suuresti ja kuvastaa eroja "kasvun tempossa". Murrosiän kasvu on siis kolmivaiheinen: hidas kasvu varhaisessa murrosiässä, n. 2 v kestävä pyrähdys ja lopullinen hidastuminen ja päättyminen. Myöhään kypsyvän pyrähdystä edeltävän vuoden kasvu voi olla jopa vain 2 cm, kun se keskimäärin on 5 cm (kuvista 4a ja 4b)
Pituuden keskimääräinen lisäys lapsuuden hitaimman kasvuvaiheen jälkeen on pojilla 31 cm ja tytöillä 28 cm. Nopeimman vuoden kasvu on pojilla keskimäärin 9,5 cm, tytöillä 8,5 cm. Pyrähdyksen huippu sattuu tytöillä keskimäärin 12,0 ja pojilla 14,0 v:n ikään. Pyrähdys on voittopuolisesti vartalon kasvua. Tästä johtuen istumakorkeuden prosenttinen osuus, joka koko lapsuuden kasvun ajan on pienentynyt, alkaa murrosiän kasvupyrähdyksen seurauksena suurentua (taulukko 1).
Tyttöjen nopein kasvu sattuu tavallisimmin M3-asteeseen ja aina ennen menarkea (taulukko 2). Pubeskarvoitus on yleensä selvästi kehittynyt (P3-P5), mutta neljännes tytöistä ohittaa nopeimman kasvunsa jo ennen karvoituksen ilmaantumista. Menarken jälkeen pituus lisääntyy vielä 3-11 cm, keskimäärin 7 cm. Pojilla pyrähdys on häpykarvoituksen puuttuessa aina vielä edessä; se sattuu yhtä usein vaiheissa P2, P3 ja P4, ja kolmella neljästä pojasta G4-vaiheessa. Jos penis ei vielä ole paksuntunut eikä terska kehittynyt, on vielä odotettavissa 12-30 cm:n kasvu.
Sama kasvun pyrähdys ilmenee lähes kaikissa lihaksiston ja luuston mitoissa. Pojilla siihen liittyy myös veren hemoglobiinipitoisuuden selvä suureneminen.
Pyrähdys johtuu sukupuolisteroidien erityksen lisääntymisestä. Androgeenivaikutuksia ovat kummallakin sukupuolella sukupuolikarvoitus, ihon rasvoittuminen sekä lihasmassan ja kurkunpään kasvu. Pojalla androgeeni aiheuttaa peniksen, skrotumin ja prostatan kasvun, tytöllä isojen häpyhuulten ja klitoriksen kehityksen. Muilta osin tytön genitaalien ja rintojen kasvu johtuu pääasiassa estrogeeneista.
Keskipituus suomalaisilla nuorilla miehillä on 178,6 cm (SD 6.0 cm) ja naisilla 165,3 cm (SD 5.4 cm). Aikuisen pituuden vaihtelu väestössä on normaali. Suotuisissa olosuhteissa saavutettu aikuispituus määräytyy multigeenisesti.
Kasvuikäisten pituutta määrää pituusperimän lisäksi myös kasvun tempo. Silti myös kasvuiässä samanikäisten pituuden jakautuma on normaali. Pituuden SD on vastasyntyneillä n. 3,8 % keskipituudesta ja suurenee vähitellen huippuarvoonsa murrosiässä (tytöillä 4,4 %, pojilla 5,1 %). Aikuisilla pituuden SD on n. 3,3 % keskipituudesta.
Suhteellinen pituus on suure, joka poistaa pituuden vertailusta ikä- ja sukupuolirajat. Se on poikkeama iän ja sukupuolen keskipituudesta SD-yksikköinä (SD score, SDS). Se on keskimittaisella 0, keskimääräistä pitemmällä positiivinen ja keskimääräistä lyhyemmällä negatiivinen. SD-välin -1.0 - +1.0 ala- ja yläpuolelle jää 16% normaaliväestöstä, ja SD-välin –2SD - +2SD ala- ja yläpuolelle 2.5% normaaliväestöstä. Imeväisiän kasvun jälkeen, kun yksilön oma "kasvukanava" on löytynyt, suhteellinen pituus säilyy enemmistöllä suunnilleen muuttumattomana.
Suomen viralliset kasvukäyrästöt perustuvat vuosina 1959-1971 syntyneiden kasvun seurantaan. Nykyisin (1999) käytössä olevat kasvukäyrät on julkaistu ensimmäisen kerran vuonna 1986 ja tarkastetussa muodossa 1993. Tuolloin myös alle 1-vuotiaat saivat omat käyrästöt, jotka on tarkoitettu erityisesti keskosten kasvun seurantaa varten. Niissä on otettu huomioon mahdollinen syntymän ennenaikaisuus, ja painolle on myös ikäkohtaiset normit. Alle 2-vuotiaille ja 1-20 vuotiaille tytöille ja pojille on omat käyrästönsä.
Kasvunopeus on pituutta herkempi mitta kasvun muutosten havaitsemiseen. Nopeus määritetään jakamalla pituuden lisääntymä (cm) tiettynä aikavälinä välin pituudella (vuosiksi muutettuna). Tulokseksi saadaan kasvunopeus (cm/v) (kuva 3). Pituus on mitattava erityisen tarkasti, ja aikaväli määrätään vuoden sadasosina käyttäen desimaali-ikäkiekkoa (jakaja Lääketehdas Orion) tai käyrästölomakkeissa olevaa taulukkoa. Terveen lapsen kasvunopeus voi olla keväällä selvästi nopeampi kuin vuoden lopulla. Samanikäisten lasten kasvunopeuden jakautuma on normaali. Koska suomalaisia nopeuden normeja ei ole ja nopeuden seuranta luontuu muutenkin huonosti perusterveydenhuoltoon käytetään kasvuseulassa epäsuoraa kasvunopeuden mittaa, suhteellisen pituuden muutosta eri aikaväleillä.
Murrosiän kasvun pyrähdys ei näy oikealla tavalla tavallisissa käyrästöissä, koska ne perustuvat samanikäisten mutta puberteetin eri vaiheissa olevien yksilöiden keskiarvoihin. Pyrähdysiän yksilöllinen vaihtelu aiheuttaa pyrähdyksen muuttumisen laakeaksi keskiarvokäyrissä. Puberteetissa suhteellinen pituus siis muuttuu aina. Osa muutoksesta on näennäistä ja johtuu käyrien väärästä muodosta, mutta osa on todellista: puberteetin tuoma pituuden lisä ei ole täsmällisessä suhteessa aikaisempaan pituuteen.
Kasvuseula määrittelee rajat toisaalta suhteelliselle pituudelle ja suhteelliselle painolle, toisaalta niiden muutoksille. Kasvukäyrästöistä löytyvän kasvunn ja murrosiän kehityksen seulontasääntöjen rikkoutuminen edellyttää tarkempaa selvitystä. Erityisen tärkeää on kasvun taittumisen toteaminen, koska tämä viittaa hankittuun ja useimmiten hoidettavissa olevaan sairauteen.
Suuri osa samanikäisten painoeroista johtuu pituuden vaihtelusta, minkä vuoksi kasvuikäisten painoa on mielekkäintä tarkastella suhteellisena painona eli poikkeamana saman pituisten lasten keskipainosta. Aikuisilla laajalti käytetty painon suure "body mass index" (BMI) soveltuu lasten painon tarkasteluun pituuspohjaista tarkastelua huonommin, sillä BMI:n normaaliarvot muuttuvat iän mukana. Suomalaisissa kasvukäyrissä suhteellinen paino ilmaistaan prosenttisena poikkeamana pituuskohtaisesta keskipainosta.
Vanhempien keskipituus ja väestön keskipituus ovat suurin piirtein yhtä tärkeitä yksilön aikuispituuteen vaikuttavia tekijöitä. Tähän ilmiöön perustuu odotuspituudeksi (engl. target height) nimitetty kasvuikäisen todennäköisin laskennallinen pituus, joka ilmaistaan suhteellisena pituutena SD-yksilöissä. Odotuspituus ei siis ole ennuste vaan perhekohtainen suhteellinen keskipituus. Se saadaan käyrästölomakkeissa olevasta nomogrammista tai vähentämällä vanhempien pituuden aritmeettisesta keskiarvosta 171 ja jakamalla erotus 10:llä. Odotuspituutta ympäröivän hajonnan SD on n. 15 % pienempi kuin vastaavanikäisen väestön yleinen SD. Vanhempien pituuksien tarjoama perhekohtaisen kasvun arviointi on siis väestökohtaista arviointia kahdella tapaa täsmällisempi, se tarkentaa keskipituutta ja kaventaa hajontaa sen ympärillä.
Kaikki aikuispituuden ennustamiseen kehitetyt menetelmät arvioivat terveen lapsen jäljellä olevaa kasvun määrää, mistä johtuen kasvuhäiriöissä aikuispituuden ennustaminen saattaa olla hyvin epätarkkaa. Edes terveillä lapsilla mikään aikuispituuden ennustamiseksi käytettävissä oleva menetelmä ei ole aivan täsmällinen, keskimääräiset virheet ovat 3 cm:n luokkaa. Erityisesti puberteetin kasvupyrähdyksen tuoma pituudenlisäys korreloi heikosti aikaisempaan kasvuun. Jos tarvitaan mahdollisimman täsmällinen ennuste, on parasta käyttää useita menetelmiä ja laskea saaduista ennusteista keskiarvo.
Suomessa eniten käytetyissä, Bayleyn ja Pinneaun (BP, Bailey ja Pinneau. J Pediatr 40: 423-441, 1952, taulukko 4), ja Roche-Weiner-Thiessenin (RWT, Roche ym. Pediatrics 56:1026-1033, 1975, taulukko 5) menetelmässä määritetään luustoikä Greulichin ja Pylen mukaan.
Kummallakin sukupuolella kasvukauden pituus voi vaihdella paljon (SD n. 1,0 v). Tyttöjen kasvukausi on keskimäärin 2,0 v lyhyempi kuin poikien. Vaihtelu koskee koko kasvun ja kypsymisen tempoa. Tarkin tapa arvioida yksilön kehitys- ja kypsyysastetta on määrittää röntgenkuvasta käden luiden epifyysitumakkeiden kehitysaste. Tämä tarkastelu on myös käyttökelpoinen arvioitaessa jäljellä olevaa kasvua (kuva 5). Se ilmaistaan luustoikänä, ikänä, jossa tarkasteltava luuston kypsymisaste on kyseisen sukupuolen keskimääräinen. Luustoiän määritykseen on sitä toistuvasti tarvitsevan syytä itse perehtyä tai muutoin varmistaa määritysten luotettavuus.
Syntymää edeltävä kasvu on voittopuolisesti vartalon, lapsuuden kasvu raajojen, ja murrosiän pyrähdys jälleen vartalon kasvua. Niinpä kasvun ja kypsymisen myötä mittasuhteet muuttuvat luonteenomaisella tavalla. Kasvu päättyy ensin käsissä ja jalkaterissä, sitten raajojen tyviosissa, ja viimeksi selkärangassa. Alaraajojen ja vartalon suhde todetaan parhaiten mittaamalla pituuden lisäksi istumapituus ja ilmaisemalla se prosenttisena osuutena pituudesta (taulukko 1). Yläraajojen pituutta arvioidaan mittaamalla syliväli eli sormenkärkien pisin mahdollinen väli tutkittavan seisoessa rinta seinää vasten.
Suhteellinen sylimitta suurenee vähitellen: ennen kouluikää syli on 2-4 cm pituutta pienempi, ylittää murrosiän vuosina pituuden ja on aikuisella miehellä keskimäärin 5 cm ja naisella 1 cm pituutta suurempi.
Keskeisenä osana murrosiässä kehityksen rekisteröintiin kuuluu sekundaaristen sukupuolimerkkien, karvoituksen, rintojen ja pojan genitaalien kehitysasteen kirjaaminen (taulukko 2, kuva 6). Kehitysasteiden erillinen arviointi on tärkeää siksi, että niiden keskinäinen suhde vaihtelee. Tarkka kirjaus sisältää myös merkinnän kivesten (kuva 7), peniksen ja rintarauhasen mitoista. Peniksestä mitataan pituus symfyysiluusta ja paksuus sulkusta vastaavasta kohdasta, rinnasta nännipihan ja rauhaskudoksen halkaisija.
Pojan puberteetin ensimmäinen ulkoinen merkki on kivesten ja kivespussin suureneminen; penis suurenee keskimäärin vuotta myöhemmin (kuva 8). Genitaalien ja häpykarvoituksen kehityksen ajallinen suhde vaihtelee: karvoitus ilmaantuu joillakin pojilla jo G2-asteessa, enemmistöllä vasta G3- tai G4-asteessa. Rintarauhasten areolan halkaisija suurenee keskimäärin 12 mm:stä 21 mm:iin. Rintarauhaskudosta ilmaantuu enemmistölle nopeimman pituuskasvun aikaan. Äänen madaltuminen jatkuu läpi murrosiän, nopeinta se on asteissa P3-P4.
Tytöillä puberteetin alkamisen ensimmäinen merkki on yleensä rintarauhasten kehitys, mutta monille häpykarvoitus ilmaantuu ennen rinnan nuppuastetta. Menarke on myöhäinen ilmiö ja osuu lähes aina ajankohtaan, jolloin kasvu jo on hidastunut. Rintojen kehityksen alkamisesta on tällöin kulunut 0,3-4,4 v, keskimäärin 2,3 v. Estrogeenin ja androgeenin aiheuttamien muutosten ajallinen suhde vaihtelee. Vaikka 3/4:11a tytöistä häpykarvoitus on menarken aikaan melko kypsä (P4-P5), karvoitus puuttuu vielä joiltakin tytöiltä. Toisaalta häpykarvoitus voi olla jopa P4-asteessa ennen M2-astetta.
Puberteettiseula (taulukko 3) määrittelee normaalieksi katsotut varhaisimmat ja myöhäisimmät iät murrosiän eri kehitysvaiheille. Suurin osa seuloihin jäävistä on normaalin variantteja. Erityisesti kaikki puberteettisääntöjen rikkojat tarvitsevat silti perusteellisen informaation tilanteestaan mielenterveyshaittojen välttämiseksi.
Perintötekijät vaikuttavat sekä kasvunvaraan että kasvutempoon (kasvun kestoon). Vanhempien pituuden vaikutusta voidaan arvioida määrittämällä odotuspituus (ks. edellä). Odotuspituus ennustaa kuitenkin huonosti lasten aikuispituutta perheissä, joissa vanhempien suhteellinen pituus on hyvin erilainen. Perimän vaikutusta kasvutempoon voidaan arvioida äidin ja sisarten menarkeiästä sekä isän ja veljien murrosiän ajoituksesta. Ongelmallisissa tapauksissa kannattaa hankkia vanhempien kasvutiedot ja piirtää heistä kasvukäyrät.
Ravintotekijät vaikuttavat selvästi kasvuun. Aliravitsemus on maailmanlaajuisesti tärkein kasvuhäiriöiden syy. Länsimaissa taas erilaiset aineenvaihdunnan ja ruuansulatuskanavan häiriöt sekä nykypäivinä yleistyneet syömishäiriöt voivat hidastaa kasvua. Liikasyönti johtaa lihavuuteen, jolloin kasvun tempokin yleensä nopeutuu.
Kasvuhormonin rakennetta ja esitystä on käsitelty yksityiskohtaisemmin toisaalla. Ihmisen kasvuhormoni on 191:sta aminohaposta koostuva, 22 kD:n kokoinen proteiini. Se ei ole glykosyloitunut, mutta käsittää kaksi disulfidisidosta. Kasvuhormonilla on merkittävä sekvenssihomologia prolaktiinin, istukan somatomammotropiinin (plasentaalilaktogeenin), ja 22 kD:n istukkaperäisen kasvuhormonivariantin kanssa, joka eroaa aivolisäkeperäisestä kasvuhormonista 13 aminohapon verran.
Aivolisäkkeen kasvuhormonista noin 75% eritetään 22 kD:n ja noin 5-10% 20 kD:n muodossa. Loput aivolisäkkeen kasvuhormonista on erilaisia deaminoituja ja N-asetyloituneita muotoja.
Kasvuhormonin eritys on pulssittaista, mikä johtuu kahden hypotalaamisen säätelijäpeptidin, kasvuhormonin vapauttajahormonin (Growth Hormone- Releasing Hormonin, GHRH:n) ja somatostatiinin (Somatotropin Release - Inhibiting Factorin, SRIF:n) yhteisvaikutuksista. Kasvuhormonin eritys voimistuu GHRH:n erityksen lisääntyessä aivolisäkkeen porttiverenkiertoon, samanaikaisesti SRIF:n eritys porttiverenkiertoon heikkenee (kuva 9). GHRH on pääasiallisesti 44 aminohapon muodostama peptidihormoni, mutta tästä proteolyyttisesti syntyneillä 40 ja 37 aminohapon peptideillä on myös kasvuhormonin eritystä stimuloiva vaikutus. GHRH:ssa ei toistaiseksi ole tavattu kasvuhormonin puutosta aiheuttavaa mutaatiota. Sen sijaan toiminnalliset poikkeavuudet hypotalamuksen ja adenohypofyysin välissä, jotka estävät GHRH:n biologisia vaikutuksia, ovat todennäköisesti tärkein kliinisen kasvuhormonin puutoksen syy. GSH-1 homeoboxgeeni, joka ekspressoituu kehittyvässä keskushermostossa on tärkeä geeni aivolisäkkeen toiminnallisen kypsymisen kannalta. GSH-1 poistogeenisen hiiret eivät pysty tuottamaan GHRH:a, eivätkä gonadotropiinien vapauttajahormonia (GnRH:a), minkä seurauksena hiiriltä puuttuu kasvuhormoni, prolaktiini ja luteinisoiva hormoni (LH). GSH-1:n puutoksenvaikutukset hypotalamuksen kehitykseen ovat samat kuin Pit-1 geenin puutteen vaikutukset aivolisäketasolla.
Poikkeavuudet aivolisäkeperäisessä transkriptiotekijässä Pit-1:ssä aiheuttavat yhden kasvuhormonipuutoksen periytyvistä muodoista. Pit-1 osallistuu somatotrooppien, laktotrooppien ja tyreotrooppien kehitykseen. Poikkeava Pit-1:n ekspressio aiheuttaakin kasvuhormonin, prolaktiinin ja TSH:n puutoksen.
Useat neurotransmitterit hypotalamustasolla ja hormonit sekä hypotalamus- että aivolisäketasolla vaikuttavat kasvuhormonin eritykseen. Käytännön kannalta on tärkeä tietää että hypotyreoosi ja glukokortikoidien ylimäärä vaimentaa sekä spontaania että stimuloitua kasvuhormonin eritystä. Sukupuolisteroidit voimistavat kasvuhormonin eritystä murrosiässä. Insuliinin kaltaiset kasvutekijät (IGF:t) inhiboivat aivolisäkkeen kasvuhormonin eritystä.
Synteettisiä kasvuhormonin eritystä lisääviä heksapeptidejä kutsutaan kasvuhormonin vapauttajapeptideiksi (GH-releasing peptides). Nämä peptidit stimuloivat kasvuhormonin eritystä ja vastetta GHRH:lle, mutta niiden vaikutukset eivät välity GHRH:n reseptorien kautta. Oraalisesti nautittavat kasvuhormonin vapauttajapeptidien tavoin vaikuttavat valmisteet ovat tällä hetkellä aktiivisen tutkimuksen kohde. Näillä valmisteilla saattaa olla hoidollista käyttöä potilaille, joiden aivolisäkkeen toiminta on normaalia.
Kasvuhormonia erittäviä soluja voidaan todeta sikiöllä 12 raskausviikosta eteenpäin, immunoreaktiivista kasvuhormonia tätä ennen, jo 7-9 raskausviikolla. Sikiön verenkierrossa on mitattavia määriä kasvuhormonia ensimmäisen raskauskolmanneksen loppupuolella ja korkeimmat pitoisuudet, jopa 150 µg/L, todetaan keskiraskaudessa. Kasvuhormonin keskimääräiset pitoisuudet ovat imeväiskaudella 25-35 µg/L ja tämän jälkeen koko lapsuusiän murrosiän alkuun asti 5-7 µg/L.
Murrosiän keskivaiheilla kasvuhormonin eritys voimistuu, samanaikaisesti kun kasvunopeus kiihtyy (kuva 10). Kasvuhormonin erityksen voimistuminen murrosiän keski- ja loppuvaiheilla, johtuu erityspulssien amplitudin, ei niinkään pulssifrekvenssin kasvusta (kuva 11).
Kasvuhormonireseptori on 620 aminohaposta koostuva solukalvoreseptori, joka koostuu solunulkoisesta hormonia sitovasta osasta, yhden kerran solukalvon läpi kulkevasta transmembraaniosasta, ja sytoplasmisesta osasta. Proteolyyttisesti pilkottu reseptorin ekstrasellulaarinen osa muodostaa tärkeimmän kasvuhormonin sitojaproteiinin (GHBP) ihmisellä.
Kasvuhormonireseptorin aktivaatioon kuuluu kasvuhormonin sitoutuminen reseptoriin, reseptorien dimerisoituminen solukalvolla, aktivoituneen reseptorin interaktio JAK2 tyrosiinikinaasin kanssa, sekä JAK2:n että kasvuhormonireseptorin tyrosiinifosforylaatio, muutoksia sytoplasmisten ja tumaproteiinien fosforylaatiossa ja defosforylaatiossa, ja kohdegeenien transkription käynnistyminen.
GHBP sitoo noin 45% kiertävästä kasvuhormonista pidentäen kasvuhormonin puoliaikaa verenkierrossa, ilmeisesti kompleksin alentuneen glomerulusfiltraation kautta. Se myös muuttaa kasvuhormoni sitoutumista reseptoriinsa. GHBP:n tasot kuvastavat kasvuhormonireseptorien määrää, esim. useissa tilanteissa alentunut taso liittyy kasvohormoniresistenssiin. Kuitenkin hyvin nopeaan pituuskasvuun saattaa liittyä matala GHBP-taso.
GHBP-tasot ovat matalia imeväisillä ja nousevat lapsuudessa. Murrosiän käynnistymisen jälkeen yksilön GHBP-tasot eivät myöhemmin juuri enää muutu. Aliravitsemuksessa, tyypin 1 diabeteksessa, hypotyreoosissa ja kroonisissa maksasairauksissa tavataan poikkeavan matalia tasoja. Sen sijaan obesiteetti, estrogeenihoito ja raskaus alkuvaiheessaan nostaa tasoja. GHBP-tason määrittäminen voi auttaa tunnistamaan kasvuhormonireseptorin rakennepoikkevuudesta johtuvan kasvuhormoniresistenssin (ks. "Lyhytkasvuisuus" -> "Kasvuhormoniresistenssi"). Normaali GHBP-taso ei kuitenkaan poissulje resistenssiä, sillä kasvuhormonireseptorin intrasellulaarisiin mutaatioihin ja dimerisaatiohäiriöihin liittyy kasvuhormoniresistenssi ja normaali GHBP-taso.
Kasvuhormonin vaikutukset välittyvät pääosin insuliinikaltaisten kasvutekijöiden (IGF:n) kautta. Kasvuhormonilla on myös IGF:stä riippumattomia vaikutuksia, ja jotkut vaikutuksista ovat jopa päinvastaisia kuin IGF:lla. Esim. kasvuhormoni on "diabetogeeninen" kun taas IGF:t laskevat verensokeria.
IGF-I on emäksinen 70 aminohaposta koostuva peptidi, sitä kutsutaan myös somatomediini C:ksi. IGF-II on aavistuksen hapan 67 aminohapon peptidi. Näillä kahdella peptidillä on 45 yhteistä aminohappoa 73:sta mahdollisesta., ja molemmilla on noin 50% aminohapon homologia insuliiniin. Kuten insuliini molemmat IGF:t muodostuvat disulfidisilloin yhdistyvistä A- ja B-ketjuista.
IGF:in merkitys sikiökauden kasvun kannalta on osoitettu useissa poistogeenisillä hiirillä tehdyissä tutkimuksissa. IGF-I tai IGF-II poistogeenisten hiirten painot syntyessä ovat noin 60% normaalista. Tämä on merkittävämpi kasvuhäiriö kuin mitä on todettu GHRH- tai Pit-1 poistogeenisillä hiirillä, osoittaen että sikiökauden kasvu on osin kasvuhormonista riippumatonta. Samoin poistogeenisten hiirten avulla on osoitettu, että IGF-II on tärkein sikiön kasvun säätelijä ja että sekä IGF-I:n että IGF-II:n vaikutukset välittyvät tyypin I IGF-reseptorin kautta.
IGF-II geenin luentaan liittyy "imprinting"-ilmiö. Imprintingillä tarkoitetaan autosomien geenien ekspressoitumista ainoastaan toisesta mahdollisesta alleelista, siten että geenin ekspressioon vaikuttaa se kummalta vanhemmista geeni on peräisin. Normaalisti IGF-II ekspressoituu paternaalisesta alleelista, mutta joissain neoplastisissa kudoksissa, kuten rhabdomyosarkoomassa, korionkarsinoomassa ja Wilmsin tuumorissa tämä luennan imprinting on menetetty, viitaten siihen että IGF-II voi toimia neoplastisen kudoksen kasvutekijänä
Immunologisissa IGF:in määrityksissä IGF:n sitojaproteiinit (IGFBP:t) aiheuttavat merkittävän virhelähteen. Tämä virhe korostuu jos IGFBP/IGF –suhde on korkea, kuten vastasyntyneillä, kasvuhormonin vajauksessa tai uremiassa. Tehokkain, vaikka ei täysin varma, tapa tämän virheen korjaamiseksi on IGF:in ja IGFBP:ien kromatografinen erottaminen tai happamissa olosuhteissa tehty etanoliekstraktio ennen immunologista IGF-määritystä.
IGF-I:n seerumitasot ovat vastasyntyneellä matalia, nousevat lapsuusiällä ja saavuttavat aikuistason murrosiän käynnistyessä (kuva 12). Murrosiän aikana IGF-I-tasot ylittävät aikuisten tasot 2-3 –kertaisesti ja korreloivat paremmin murrosiän kehitysasteen tai luustoiän kuin kronologisen iän kanssa. Gonadidysgenesiapotilailla seerumin IGF:I-tasot eivät lisäänny ennen sukupuolihormonikorvaushoidon aloitusta, kun taas kasvuhormoniresistenssipotilailla todetaan puberteettikehitykseen liittyvä tasojen lisääntyminen. Nämä havainnot osoittavat sukupuolisteroidien suoran vaikutuksen IGF-tasoihin. 20-30 ikävuoden jälkeen todettava IGF-I:n seerumitasojen lasku saattaa liittyä negatiiviseen typpitasapainoon, lihasmassan vähenemiseen ja osteoporoosiin, minkä vuoksi myös ikääntymiseen liittyvien ilmiöiden hoitoon on ehdotettu kasvuhormoni- ja IGF-I-hoitoja.
IGF-II:n tasot vastasyntyneellä ovat noin 50% aikuistasoista, jotka saavutetaan jo yhden vuoden iässä. Tämän jälkeen seerumipitoisuudet eivät juuri muutu edes ikääntymiseen liittyen.
IGF-I:n seerumitasot ovat riippuvaisia kasvuhormonin erityksestä ja kuvastavat melko hyvin eritetyn kasvuhormonin määrää. Tähän perustuu IGF-I:n käyttö kasvuhormonin vajauksen diagnostiikassa. Kuten edellä on esitetty tasot ovat myös riippuvaisia iästä, minkä vuoksi tasoja tulee aina arvioida käyttäen iän- ja sukupuolen mukaisia normaaliarvoja. Lisäksi on tärkeää tietää, että IGF-I:n tasot terveillä lapsilla ovat matalia, minkä vuoksi IGF-I:n arvo kasvohormonivajauksen diagnostiikassa on vähäinen ennen viiden vuoden ikää. Rosenfeldin ym. (J Pediatr 1986; 109: 428-433) laajassa aineistossa, joka koostui 68 kasvuhormonivajaasta lapsesta, 197 terveestä ja 44 terveestä, mutta pienikokoisesta lapsesta, 18%:lla kasvuhormonivajaasta oli normaali seerumin IGF-I:n taso ja 32%:lla terveistä pienikokoisista lapsista oli subnormaali taso (kuva 13). Tämä useissa muissakin tutkimuksissa toistettu havainto siitä, että pienikokoisilla "normaaleilla" lapsilla on matala seerumin IGF-I:n pitoisuus, on herättänyt kysymyksen kasvuhormonin vajauksen diagnostisista kriteereistä. Kasvuhormonin erityksessä käytettäviä provokaatiokokeita voidaan pitää epäfysiologisina. Lisäksi kasvuhormonin eri määritysmenetelmät antavat toisistaan hyvin poikkeavia tuloksia. Näiden seikkojen vuoksi ei ole lainkaan yllättävää, että seerumin IGF-I:n pitoisuudet ja kasvuhormoniprovokaatiokokeiden tulokset evät erityisen hyvin korreloi keskenään. Asiasta lisää vielä IGFBP-3:n yhteydessä.
IGF:ien sitoutuminen insuliinireseptoriin selittää näiden hormonien insuliinin kaltaiset biologiset vaikutukset. Insuliinireseptorin lisäksi IGF:t sitoutuvat myös ainakin kahteen muuhun solukalvoreseptoriin, joita nimitetään tyypin 1 ja 2 IGF-reseptoreiksi. Insuliini kilpailee IGF:ien kanssa sitoutumisesta tyypin 1 IGF-reseptoriin, mutta se ei sitoudu lainkaan tyypin 2 IGF-reseptoriin. Rakenteellisesti tyypin 1 reseptori on insuliinireseptorin kaltainen, muodostuen kahdesta kahdesta disulfidisilloin toisiinsa kiinnittyneestä hormonia sitovasta a -alayksiköstä ja kahdesta transmembraanisesta b -alayksiköstä (kuva 14). Molempien reseptorien intrasellulaarinen tyrosiinikinaasiosa on rakenteellisesti samankaltainen. Vaikka tyypin I IGF-reseptoria yleisesti nimitetään IGF-I:n reseptoriksi, tämä sitoo sekä IGF-I:a että IGF-II:a, ja nämä molemmat ligandit aktivoivat reseptorin tyrosiinikinaasin samalla tavoin.
Tyypin 2 IGF-reseptori poikkeaa rakenteellisesti täysin tyypin 1 reseptorista. Reseptorilla ei ole intrasellulaarista tyrosiinikinaasiosaa, eikä muutakaan tunnettua signaalitrasduktiomekanismia. Reseptori on sama, kuin aikaisemmin karakterisoitu kationi-riippuvainen mannoosi-6-fosfaatin reseptori ja sen toistaiseksi ainoa tunnettu tehtävä liittyy mannosyloitujen proteiinien solunsisäisen kuljetuksen lysosomaaliseen kohdentamiseen. Syytä siihen miksi reseptori sitoo sekä IGF-II:a että mannoosi-6-fosfaattia sisältäviä lysosomaalisia entsyymejä ei tällä hetkellä tiedetä. Reseptorin affiniteetti IGF-II:een on merkittävästi suurempi kuin IGF-I:een ja se ei sido lainkaan insuliinia.
Toisin kuin insuliini, IGF:t muodostavat spesifisten sitojaproteiinien kanssa komplekseja, jotka pidentävät IGF:ien puoliaikaa verenkierrossa, kuljettavat IGF:a kohdesoluille ja muuntavat IGF:ien ja niiden reseptorien välistä interaktiota. Näitä sitojaproteiineja tunnetaan tällä hetkellä kuusi, ja lisäksi useita todennäköisiä sitojaproteiineja parhaillaan karakterisoidaan. Eri sitojaproteiinien rakenteelliset ominaisuudet esitetään taulukossa 6.
IGFBP:t ovat erittäin konservoituja; saman lajin sisällä niiden välinen aminohappohomologia on yli 50% ja lajien välillä kunkin IGFBP:n sekvenssihomologia on yli 80%. Erityisesti kysteiiniamonihappojen lukumäärä ja sijainti on hämmästyttävän samankaltainen eri IGFBP:ien välillä.
Useimmissa tilanteissa IGFBP:t inhiboivat IGF:ien vaikutusta, luultavasti kilpailemalla reseptoriin sitoutumisesta IGF:ien kanssa. Ne voivat kuitenkin myös voimistaa IGF:ien vaikutusta mahdollisesti lisäämällä reseptoreja saavuttavan IGF:ien määrää. IGFBP:ien vaikutusten tutkimista solutasolla edelleen sotkee IGFBP:ja hajottavat spesifiset proteaasit, jotka mahdollisesti voimistavat IGF:ien biologisia vaikutuksia heikentämällä IGFBP:ien affiniteettia IGF:iin (kuva 15). Sitojaproteiineja 2, 3, 4, ja 5 hajottavia proteaaseja löytyy seerumista, siemennesteestä, aivo-selkäydinnesteestä ja virtsasta. Proteaasit ovat myös merkittävä sekoittava tekijä määritettäessä eri IGFBP:ien pitoisuuksia.
Sitojaproteiinien affiniteetin IGF:iin ollessa erityisen suuri, käytännössä kaikki IGF-molekyylit verenkierrossa muodostavat komplekseja IGF:ien kanssa. Yleisin (ehkä 75-80% kaikista) on muoto, jossa IGF-peptidi on sitoutunut IGFBP-3:een ja 88 kd:n kokoiseen happo-labiiliin alayksikköön (acid label subunit, ALS). Tämä kompleksi on kooltaan 150 kd, ja on niin suuri, että se ei pääse poistumaan verenkierrosta pidentäen IGF:n puoliajan 10 minuutista (IGF yksin) 1-2 tuntiin (IGF+IGFBP-3) ja 12-15 tuntiin (IGF+IGFBP3+ALS).
IGFBP-3:lla on myös IGF:stä riippumattomia, suoria soluvaikutuksia. Näitä vaikutuksia on todettu erilaisissa soluviljelymalleissa ja toistaiseksi raportoidut ovat kaikki olleet solun DNA-synteesiä inhiboivia.
IGFBP-3 on määrällisesti merkittävin sitojaproteiini, sen pitoisuuden verenkierrossa ovat jopa useita mg/L. IGFBP-3:n pitoisuus on kasvuhormoniriippuvaista, siten että joko kasvuhormoni tai IGF-I lisäävät sen määrää. Pitoisuuden kasvuhormoniriippuvuudesta johtuen tämän sitojaproteiinin tasot ovat alentuneita kasvuhormonivajailla potilailla ja kasvuhormoniresistenssissä. IGFBP-3:lla on myös merkitystä näiden tilojen diagnostiikassa. Blum työtovereineen (J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1292-1298) on esittänyt, että IGFBP-3:n radioimmunologinen määritys on sensitiivinen ja spesifinen tutkimus kasvuhormonin vajauksen diagnostiikassa. IGFBP-3:n etu IGF-I-tason määrittämiseen verrattuna liittyy sen vähäisempään riippuvuuteen tutkittavan iästä (kuva 16). Jopa alle vuoden iässä keskimääräiset pitoisuudet ovat yli 1 mg/L.
Androgeeni- ja estrogeeniylimäärä nopeuttaa kasvua ja luuston kypsymistä ennen kasvulevyjen sulkeutumista. Normaali kasvuhormonin eritys on kuitenkin välttämätöntä sukupuolisteroidien vaikutuksille, sillä kasvuhormonipuutteisilla lapsilla pituuskasvu ei kiihdy androgeeniylimäärän seurauksena. Androgeenit vaikuttavat voimistamalla sekä kasvuhormonin että IGF-I:n tuotantoa, jälkimmäisen vaikutuksen osoituksena nähdään IGF-I-pitoisuuksien nousu ja murrosiän kasvupyrähdys potilailla, joilla on inaktivoiva kasvuhormonireseptorimutaatio.
Sekä androgeenit että estrogeenit jouduttavat luuston kypsymistä, ja on todennäköistä että androgeenit ensin aromatisoituvat estrogeeneiksi ennen kuin niillä on luustoa kypsyttävä vaikutus. Tätä näkemystä tukevat muutamat äskettäin julkaistut potilastapaukset, joissa joko aromataasin tai estrogeenireseptorin mutaation seurauksena potilaan luuston kypsyminen on ollut äärimmäisen poikkeavalla tavalla viivästynyt.
Tyttöjen poikia korkeammat estrogeenitasot saattavat selittää heidän nopeampaa kasvua ennen murrosikää. Ultraherkillä estrogeenien määritysmenetelmillä, jotka perustuvat estrogeenireseptorien transfektioon ja ekspressioon hiivasoluissa, on osoitettu, että prepubertaalisten tyttöjen estrogeenitasot ovat noin 8-kertaa korkeammat kuin poikien (kuva 16b)
Luuston kypsyminen mitattuna luumassan kasvuna on myös tärkeä murrosiän kehitykseen kuuluva ilmiö. Yli 90% luumassasta saavutetaan 18 vuoden ikään mennessä. Myös tässä prosessissa estrogeenit näyttävät vaikuttavan stabiloimalla luun muovautumista ja vaikuttamalla mineralisaation kehitykseen. Estrogeenien lisäksi myös kasvuhormoni ja IGF-I vaikuttavat luumassa kehitykseen.
Tyroksiinilla, kuten myös kasvuhormonilla, on olematon merkitys sikiön kasvuun. Tyroksiinin merkitys syntymän jälkeisessä kasvussa on sen sijaan kiistaton. Hoitamaton hypotyreoosi vastasyntyneellä aiheuttaa äärimmäisen vaikean kasvuhäiriön, käytännössä luuston kypsyminen pysähtyy. Tyroksiini on myös välttämätön kasvuhormonin erityksessä, hypotyreoosiin liittyy alentunut spontaani kasvuhormonin eritys ja alentuneet vasteet kasvuhormoniprovokaatioissa.
Sikiön kasvutekijät määräävät suotuisissa olosuhteissa kasvun, kunnes kohdun tila ja verenkierto tulevat rajoittaviksi. Kasvuhormoni, kilpirauhashormonit, insuliini ja prolaktiini eivät läpäise istukkaa merkittävissä määrin. Aivolisäkkeen kasvuhormonin merkitys on vähäinen, intrauteriiniseen aivolisäkkeen kasvuhormonin vajaukseen liittyy keskimäärin vain 1,0 SD:n pituusvajaus syntymän aikaan. Kilpirauhashormonilla ei ole merkitystä sikiön kasvulle; kilpirauhasen aplasiaan ei liity sikiön kasvuhäiriötä
Istukka on monien hormonien lähde aivolisäkkeen tapaan. Synsytiotrofoblastit tuottavat omat analoginsa LH:lle, TSH:lle, ACTH:lle ja muille POMC-peptideille, sekä kasvuhormonille, ynnä aminohappokokoomukseltaan 85 prosenttisesti kasvuhormonin kaltaista hormonia, istukan laktogeenia (PL). (Kromosomin 17) kahdesta kasvuhormonigeenistä GH-V näyttää olevan aktiivinen vain istukassa. Sen tuote eroaa aivolisäkkeen 22 kD kasvuhormonista (GH-N:n tuotteesta) vain 15 aminohapon osalta ja sitoutuu GH reseptoreihin, mutta ristireagoi vain <10% tavallisissa kasvuhormonin immunomäärityksissä. Hypotalamusta vastaavat sytotrofoblastit tuottavat GnRH:ia, TRH:ia, GHRH:a ja somatostatiinia.
Sikiön aivolisäkkeeseen kasvuhormoni ilmaantuu 12 raskausviikolla, ja raskauden puolivälissä plasmapitoisuus on akromegaalisella tasolla. Se vähenee raskauden loppua kohti, mutta on vielä vastasyntyneellä suurempi kuin myöhemmin. Tästä runsaudestaan huolimatta aivolisäkkeen kasvuhormonilla ei näytä olevan vaikutusta sikiön luuston ja lihaksiston kehitykseen. Sikiön maksasoluissa, mutta ei myo- tai fibroblasteissa, on GH-reseptori ja havaittava vaste kasvuhormonille.
Sensijaan istukan GH voi olla tärkeä sikiön kasvun säätelijä. Sama koskee PL:ia, jonka pitoisuus sikiön plasmassa saavuttaa keskiraskaudessa jopa 200 µg/l. Sillä on mitogeenivaikutus, ilmeisesti IGF-I:n välittämä, ainakin myo- ja fibroblasteihin sekä hepatosyytteihin. Insuliini ja PL näyttävät stimuloivan toistensa eritystä. Hyperinsulinismi aikaansaa organomegaliaa, mutta ei lisää pituuskasvua.
Pojat ovat syntyessään merkittävästi tyttöjä pidempiä. Tämä on sikiön kivesten runsaasti erittämän testosteronin vaikutusta.
Sikiön kasvun kannalta IGF:t ovat merkittäviä. Päinvastoin kuin syntymän jälkeisessä kasvussa, IGF-II on sikiökaudella merkittävämpi kasvua edistävä tekijä kuin IGF-I.
Kilpirauhashormoni on välttämätön koko postnataaliselle kasvulle, kasvu pysähtyy atyreoosissa täysin. Aivolisäkkeen kasvuhormoni on välttämätön alkukasvun (ks ICP-kasvumalli) jälkeiselle kasvulle. Kasvunpyrähdyksiin liittyy kasvuhormonierityksen pulssiamplitudin suureneminen, todennäköisesti lisämunuaiskuoren (keskilapsuus) ja kivesten (pojan puberteetti) androgeenierityksen, ja munasarjojen estrogeenierityksen (tytön puberteetti) lisääntymisen seurauksena. Prepubertaalinen kasvu on voittopuolisesti raajojen kasvua, puberteetin pyrähdys taas selkärangan. Todennäköisesti kasvuhormoni stimuloi voittopuolisesti raajojen kasvua, kun taas sukupuolisteroidien suora kasvuvaikutus kohdistuu lähes yksinomaisesti selkärankaan. Sekä androgeenit että estrogeenit jouduttavat kasvulevyjen luutumista.
Kasvuhormonin eritys määrännee kasvunopeuden ja suurelta osin aikuispituuden; pituuden vaihtelun uskotaan heijastavan pääasiassa erittyneen kasvuhormonimäärän eroja. Vuorokauden aikana erittynyttä määrää mitataan seuraamalla 15-20 min välein otetuin plasmanäyttein kasvuhormonipitoisuutta ja määrittämällä pitoisuushuippujen vuorokautinen amplituudisumma tai käyrän alle jäävä pinta. Vuorokauden aikana virtsaan erittyvän kasvuhormonin määrä heijastaa aivolisäkkeestä erittynyttä määrää edellyttäen, että munuaistoiminta on normaali.