Sukupuolinen kypsyminen alkaa helmöityksestä ja jatkuu aikuisikään. Kehitys alkaa geneettisen sukupuolen määräytymisellä hedelmöityksessä. Sikiökehityksen aikana kehittyvät sukupuolirauhaset, jotka määräävät sikiön sukurauhasen mukaisen ja hormonaalisen sukupuolen. Sukupuolirauhasen erittämät hormonit puolestaan ohjaavat sukupuolielinten tiehyiden ja ulkoisten sukupuolielinten kehitystä. Seksuaalisen identiteetin kehitys alkaa ensimmäisinä elinvuosina ja jatkuu kautta lapsuuden ja murrosiän. Normaalisti kehitys johtaa riidattomaan lopputulokseen, mutta myös missä tahansa sen kohdassa voi tulla virhe. Sen vuoksi sukupuolisen kehityksen häiriöiden kirjo on myös hyvin moninainen.
Sukupuolirauhaset muodostuvat esimunuaisen etupintaan kehittyvästä harjanteesta ja alkuitusoluista. Alkuitusolut syntyvät ruskuaispussin seinämässä ja vaeltavat 3. - 6. sikiöviikolla suoliliepeen kautta kohteeseensa valejalkojen avulla; matkalla ne lisääntyvät. Kummankin sukupuolen sukupuolirauhaset ovat rakenteeltaan identtiset 6 viikon ikään saakka. Tämän jälkeen indifferentti sukupuolirauhanen erilaistuu SRY:n ohjaamana (ks. alla) kivekseksi tai SRY:n vaikutuksen puuttuessa ja kahden tai useamman X-kromosomin läsnäollessa munasarjaksi.
GnRH:ta on todettu sikiön hypotalamuksessa jo 8 viikon iässä, ja sen määrä satakertaistuu 10:nnen ja 20:nnen viikon välillä. GnRH-neuronit syntyvät aivojen ulkopuolella samalla alueella, josta kehittyvät mm. hajuneuronit. Nämä GnRH:a erittävät neuronit vaeltavat hypotalamuksen etuosiin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Vaellusprosessia säätelee X-kromosomin lyhyen varren geeni (Xp22.3). Tämän Kal 1 - geenin puuttuminen tai mutaatio johtaa sekä GnRH - neuronien että hajuneuronien migraation häiriintymiseen, josta on seurauksena hypotalamusperäinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi, johon voi liittyä hajuaistin heikkous tai puute. Tilaa kutsutaan Kallmanin oireyhtymäksi.
On ajateltu, että gonadotropiinien runsas eritys keskiraskauden aikaan olisi seurausta GnRH:n voimakkaasta erityksestä (kuva 29). Miespuolisen sikiön vähäisempi gonadotropiinineritys viittaa siihen, että androgeenien välittämä negatiivinen palaute toimii jo tässä vaiheessa. Gonadotropiinien erityksen jyrkkä väheneminen loppuraskauden ajaksi johtunee estrogeenien välittämän negatiivisen palautteen kypsymisestä.
Gonadotropiinien ja sukupuolisteroidien keskimääräinen pitoisuus sikiön veressä ja pitoisuuden suhde sukupuolirauhasen kehitykseen on esitetty kuvassa 29.
LH ja FSH ilmaantuvat sikiön hypofyysiin 10 viikon iässä. Niiden pitoisuus kasvaa sitten nopeasti ja saavuttaa huipun 20-25 viikon iässä, tällöin pitoisuus on naispuolisessa sikiössä merkittävästi suurempi. Plasmassa näiden gonadotropiinien pitoisuus on suurimmillaan 16 viikon iässä. Naispuolisen sikiön plasman FSH-pitoisuus saavuttaa agonadisen aikuisen tason, mutta miespuolisilla sikiöillä tavataan vain satunnaisesti aikuisen viitealueen alarajalla oleva pitoisuus. Pitoisuus pienenee selvästi loppuraskauden ajaksi, ja syntymän aikaan plasman gonadotropiini on pääasiallisesti koriongonadotropiinia ja vapaata a -alayksikköä.
Koriongonadotropiinipitoisuuden muutokset noudattavat pitoisuuden muutoksia äidin veressä, joskin pitoisuus sikiön veressä on istukan huonon läpäisevyyden takia vain n. 1/30 äidin veren pitoisuudesta. Sikiön kivesten Leydigin solujen määrä ja kiveskudoksen testosteronipitoisuus noudattavat plasman gonadotropiinipitoisuuden kehitystä. Miespuolisen sikiön testosteronierityksen käynnistymiseen tarvitaan siis istukan gonadotropiinia.
Kiveksen muodostuminen alkaa 6. viikolla, jolloin kivesjuosteet ja välikudos erilaistuvat (kuva 29). Kiveksen erilaistumisen ensimmäisessä vaiheessa kehittyvät juosteet, jotka myöhemmin muuttuvat linkomaisiksi siementiehyiksi. Siementiehyissä alkuitusolut jäävät spermatogonioina juosteiden sisään. Siementiehyiden rakenteisiin kuuluvat Sertolin solut ovat endokrinologisesti aktiivisia, ne erittävät anti-Müller-hormonia (AMH). 9. viikolla välikudokseen ilmestyy testosteronia erittäviä Leydigin soluja. Fetaalikaudella kives kasvaa ja muuttuu aikuisen kiveksen muotoiseksi. Sen paino lisääntyy 20 mg:sta 14 viikon iässä n. 670 mg:aan syntyessä. Leydigin solujen suhteellinen osuus on suurimmillaan 14. viikolla ja pienenee sitten niin, että syntymähetkellä niitä on tunnistettavissa vain muutamia. Kivesten laskeutuminen alkaa 6 kk:n iässä, ja nivuskanavan läpi ne tulevat sikiökauden lopulla tai heti syntymän jälkeen.
Kivesten testosteronipitoisuuden huippu edeltää 2.-3. viikolla plasmassa ilmenevää huippua; kiveksen pitoisuushuipun ajankohta vastaa maskuliinisten tiehyiden kehityksen kriittistä ajankohtaa (kuva 30), jolloin vaaditaan suuri paikallinen testosteronipitoisuus. Pitoisuushuippu plasmassa taas vastaa ulkoisten genitaalien maskuliinistumisen ajankohtaa. Tämä huippupitoisuus on aikuisen miehen normaalitasoa. Tässä vaiheessa ulkogenitaaleihin on ilmaantunut 5- a -reduktaasiaktiivisuus, joka on välttämätön niiden maskuliiniselle kehitykselle. Testosteronin synteesi ja eritys vähenevät suuresti loppuraskauden ajaksi.
Kivesten Sertolin solut erilaistuvat ja alkuitusolut muuttuvat spermatogonioiksi samaan aikaan kuin FSH-aktiivisuus ilmaantuu plasmaan. Samoin munasarjojen oosyyttien kehitys ja granuloosa-solukon lisääntyminen vastaavat FSH:n ja LH:n ilmaantumista plasmaan. Miespuolisen sikiön seerumin LH-aktiivisuudella lienee istukkagonadotropiinin lisäksi myös osuutta kivesten kehityksessä koriongonadotropiinihuipun jälkeen. Tähän viittaa sekin, että anenkefaalisilla ja hypogonadotrooppisilla vastasyntyneillä poikalapsilla on usein genitaalihypoplasia.
Sikiön munasarjoissa ei ole todettu selvää steroidituotantoa. Plasman estrogeenipitoisuus on suuri. Se on sama kuin äidillä, ja estrogeeni on ilmeisesti peräisin äidin plasmasta, sillä mies- ja naispuolisten sikiöiden välillä ei ole eroa.
Munasarjan kehitys alkaa 8. viikolla. Alkuitusolut liittyvät oogonioina epiteelisoluihin soluryhmiksi, joita ympäröi sidekudos. Oogonioiden ensimmäinen kypsymisjakautuminen alkaa 11. viikolla, syntyy primaarisia ovosyyttejä. 5. kuukaudesta alkaen muodostuu primordiaalifollikkeleja, joissa oosyyttiä ympäröi primitiivinen granuloosasolukko. 7. kuukaudella ilmestyvät ensimmäiset primaarifollikkelit, joissa granuloosasolukko on lisääntynyt ja stroomasta on muodostunut teekakapseli. Siiri osa oosyyteistä kuolee ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin kautta, joten niiden lukumäärä vähenee n. 7 miljoonasta 5. kuukaudella n. 2 miljoonaan syntymän jälkeen (kuva 29). Munasarja painaa 14 viikon iässä n. 20 mg ja syntyessä n. 300 mg.
Prolaktiininerityksen kulku eroaa selvästi gonadotropiinien erityksestä. Plasman prolaktiinipitoisuus suurenee nopeasti raskauden lopulla, on suurimmillaan syntymän aikaan ja säilyy sitten vielä n. 6 viikon ajan tasolla, joka on yli 20-kertainen muun lapsuusiän tasoon verrattuna. Prolaktiinipitoisuuksien muutosten merkitys on epäselvä; sillä saattaisi olla osuutta testosteroninerityksen vähenemiseen.
Varhaisella alkiolla kummallakin sukupuolella on myös vastakkaisen sukupuolen mukaiset sukupuolielinten tiehyiden aiheet (kuva 30). Miespuolisten sukupuolielinten tiehyiden kehitys ja naispuolisten surkastuminen sekä indifferenttien ulkoisten sukupuolielinten maskuliininen kehitys edellyttävät kivesten eritystoimintaa, kun taas vastaava naispuolinen kehitys on spontaania ja ilmenee aina kivesvaikutuksen puuttuessa, ilman munasarjan osuutta. Kiveksen rakenteiden kehitystä ohjaava vaikutus on esitetty kuvassa 31. Miespuolisen sikiön Wolffin tiehyestä kehittyy kiveksen tiehytjärjestelmä; tämän erilaistumisen kriittinen periodi on 8. - 9. viikolla. Naarastiehyiden surkastuminen on kiveksen paikallisesti (vain omalla puolellaan) indusoima tapahtuma, jonka välittää kiveksen Sertolin solujen erittämä polypeptidihormoni anti-Müller-hormoni (AMH). Wolffin tiehyiden kehittyminen maskuliinisiksi tiehyiksi taas riippuu kiveksen paikallisesti aikaansaamasta suuresta testosteroniaktiivisuudesta kriittisenä ajanjaksona (8.- 9. viikko).
Naispuolisella sikiöllä naarastiehyet yhtyvät distaaliosastaan 10. viikolla uterovaginaalikanavaksi, jonka pää liittyy umpinaisena urogenitaalisinuksen takaseinään. Kohtu ja emätin erottuvat toisistaan 5. kuukaudella. Vain yläkolmannes emättimestä syntyy Müllerin tiehyistä, kaksi distaalista kolmannesta ovat peräisin urogenitaalisinuksesta (kuva 30A). Kummallakin sukupuolella vastakkaisen sukupuolen tiehyet surkastuvat vähäisiä jäänteitä lukuun ottamatta.
Kummankin sukupuolen kehitys on ulkoisten sukupuolielinten osalta identtinen 9 viikon ajan, jolloin syntyy ulkoisten sukupuolielinten bipotentiaalinen alkumuoto. Viemärisuoleen eli kloaakkiin kasvaa 5. viikolla poikittainen väliseinä, joka erottaa siitä urogenitaalisinuksen. Tämä jakautuu 6. viikolla etummaiseen eli vesikouretraaliosaan ja varsinaiseen urogenitaalisinukseen. Sen suulle muodostuvat urogenitaalipoimut, jotka yhtyvät edessä genitaalikyhmyksi. Vaginan distaaliosa muodostuu urogenitaalisinuksen epiteeliproliferaatiosta, joka kanavoituu myöhemmin ja yhtyy yläosan aiheeseen. Miehellä surkastuneen vaginan jäänteenä tavataan joskus uretran umpipussi, utriculus prostaticus. Tämä vaginan kehityshistoria tekee ymmärrettäväksi sen, että useissa maskuliinisen pseudohermafroditismin muodoissa potilaalla on distaalinen vagina, vaikka Müllerin tiehyet eivät ole kehittyneet. Maskuliiniseen kehitykseen kuuluvat urogenitaalipoimujen ja genitaalikyhmyn pidentyminen, urogenitaalipoimujen ympärille kehittyneiden labioskrotaalipullistumien yhtyminen keskiviivassa muodostamaan kivespussi ja virtsaputken uurteen sulkeutuminen muodostamaan peniili uretra. Yhtyminen keskiviivassa alkaa 10. viikolla läheltä anusta ja jatkuu distaalisuuntaan; se päättyy 13. viikolla. Tämän kriittisen periodin aikana maskuliinisen rakenteen on valmistuttava kivesten laskeutumista lukuun ottamatta. Ulkoisten genitaalien maskuliinistuminen riippuu kiertävästä testosteronipitoisuudesta, ja välittäjänä on niiden soluissa testosteronista muodostuva dihydrotestosteroni (DHT). Naispuolisella sikiöllä urogenitaalisinus pitenee ja vaginan ja uretran suut erkanevat.
X- tai- Y-kromosomin sisältämän siittiön hedelmöittäessä munasolun määräytyy yksilön geneettinen sukupuoli. Ihmisen genomissa on yleensä 22 paria autosomia ja kaksi sukukromosomia: X ja X tai Y. Y-kromosomilla on keskeinen tehtävä sukupuolen määräytymisessä, sen läsnäolo ohjaa kehityksen miespuoliseen suuntaan.
Y-kromosomin sukupuolta määräävä vaikutus välittyy Y-kromosomissa sijaitsevan kiveksen kehitystä ohjaava geenin, SRY:n (sex-determining region of Y) kautta (kuva 32). SRY-geeni on paikannettu Y-kromosomin ääriosaan, pseudoautosomaalisen alueen läheisyyteen. Ennen SRY:n löytymistä samalta Y-kromosomin alueelta löydettiin useita muita kandidaattigeenejä (mm. H-Y antigeeni, ZFY), joiden uskottiin olevan avaingeenijä kiveksen kehityksen käynnistämisessä. Lopullinen todiste siitä, että SRY on kiveksen kehityksen käynnistävä avaingeeni saatiin XX-transgeenillä hiirillä, joille siirretty 14-kb:n Y-kromosomin osa, joka sisälsi hiiren SRY-geenin, sai aikaan sukupuolirauhasen kehityksen kivekseksi.
Ihmisen SRY geeni muodostuu vain yhdestä eksonista, joka tuottaa 900 emäsparin kokoisen transkriptin. Se koodittaa 204 aminohaposta muodostuvaa proteiinia, jonka keskellä on DNA:a sitova yksi HMG box. Tämä HMG box on 80 aminohapon kokoinen ja homologinen useiden muiden DNA:han sitoutuvien transkriptiotekijöiden, mm. SOX:ien (SRY-like HMG box) kanssa. 46,XY gonadidysgenisianaisilla on todettu HMG box-mutaatioita, jotka vaikuttavat DNA:n avaruudelliseen järjestäytymiseen (taipumiseen), niinpä SRY-HMG box:in vaikutukset geenien luentaa vaikuttunevatkin sekä DNA:han sitoutumisen ja DNA:n taipumisen kautta. Ihmisen genomissa on kuitenkin ainakin 105 SRY-HMG boxi:a sitovaa konsensussekvenssiä (A/TAACAAT/A). Niinpä SRY:n kohdegeenit on toistaiseksi huonosti tunnettuja, ainakin anti-Muller hormonin (AMH:n) ja aromataasin promoottorit sitovat SRY:a.
Useat autosomien ja X-kromosomin geenit osallistuvat sukupuolirauhasen kehitykseen. X-kromosomin lyhyen varren tietyn osan (Xp21) kahdentuminen 46,XY-naisilla aiheuttaa sukupuolirauhasten dysgenesian. Tähän havaintoon perustuu käsitys X-kromosomin DSS-lokuksen (dosage sensitive sex reversal) vakutuksista: kaksi kopiota tästä lokuksesta estää supupuolirauhasen kehityksen kivekseksi, myös SRY:n läsnäollessa. DSS lokus on 160 kb:n kokoinen alue Xp21:sta, joka sisältää mm. DAX-1 geenin. DAX-1 mutaatio puolestaan aiheuttaa synnynnäisen lisämunuaishypoplasian ja hypogonadotrooppisen hypogonadismin. DSS-lokuksen duplikaatio 46,XX naisilla ei häiritse munasarjan kehitystä, eikä lokuksen puuttuminen 46,XY-miehillä vaikuta kiveksen normaaliin kehitykseen. Näihin havaintoihin perustuen DSS lokuksen ajatellaan sisältävän munasarjan kehityksen kannalta tärkeän tai tärkeitä geenejä. Tällä hetkellä ei on vermuutta siitä onko DAX-1 yksi näistä (kuva 29).
Tuumorisupressorigeeni WT-1 on tärkeä urogenitaali- ja sukurauhasharjanteiden kehityksessä, joissa geenin ekspressio on todettavissa jo varhaisessa vaiheissa. Toisen alleelin inaktivoiva mutaatio voi aiheuttaa Wilmsin tuumorin kehittymisen, gonadidysgenesian ja sukupuolielinten poikkeavuuden geneettisesti 46,XY pojilla.
SF-1 on orpo (ligandi on tuntematon) tumareseptori, jonka geenin ekspression puuttuminen aiheutaa hiirellä sukupuolirauhasten ja lisämunuaisten täydellisen puuttumisen ja ulkoisten sukupuolielinten feminiinisen ilmiasun. Kiveksessä SF-1 on välttämätön sytokromi P450 steroidisynteesin entsyymien (CYP)ja anti-Muller hormonin geenien ekspressoitumiseksi (kuva 32). SF-1 ekspressoituu samanaikaisesti DAX-1:n kanssa useissa eri soluissa, mutta SF-1 poistogeenisillä hiirillä SF-1:n puute ei vaikuta DAX-1:n ekspressioon.
Yhden alleelin mutaatio SOX-9 geenissä voi aiheuttaa kampomeliseksi dysplasiaksi nimitetyn luuston kehityshäiriön ja genotyypiltään 46,XY-pojilla gonadidysgenesian, 46,XX-tytöillä sen sijaan tämä mutaatio ei häiritse munasarjojen kehitystä. SOX-9:n ekspressio kiveksissä rajoituu Sertolin soluihin ja sen säätelyvaikutus kohdistunee SRY:n vaikutusten jälkeen ekspressoituviin kiveksen kehityskseen vaadittavien geenien ekspressioon.
Vastasyntyneen ulkoisten tai sisäisten sukupuolielinten poikkeava rakenne on yleensä ymmärrettävissä normaalikehityksen säätelyn pohjalta. Geneettisellä pojalla voi ilmetä monenlaisia maskuliinistumisen häiriöitä, koska maskuliinistuminen edellyttää kiveksen aktiivista toimintaa. Feminiininen kehitys taas on luonnon spontaani kehityslinja, joka toteutuu paitsi normaalitytöllä myös gonadittomalla sikiöllä. Toisaalta feminiininen sikiö voi maskuliinistua androgeenivaikutuksen johdosta; lopputulos vaihtelee vaikutuksen ajankohdan ja vahvuuden mukaan. Kaikissa tapauksissa spesifinen etiologinen diagnoosi ei ole mahdollinen.
Y-kromosomin SRY:n vaikutuksen puuttuminen johtaa sikiökautisen sukupuolisen kehityksen osalta feminiiniseen lopputulokseen. Sukupuolirauhasten kehitys munasarjaksi edellyttää X-kromosomissa ja autosomissa sijaitsevia geenejä. Ovaarioiden säilyminen taas edellyttää, että alkuitusoluissa on ainakin kaksi X-kromosomin DSS lokusta; jos niitä on vain yksi, primaarifollikkeleja ei muodostu ja fetaalinen munasarja surkastuu sidekudosjuosteeksi.
Sukupuolielinten rakenteiden kehityksen perusohjelmointi on feminiininen, ja maskuliinisen kehitysvaihtoehdon käynnistyminen edellyttää joka kohdassa erillisen maskuliinistavan tekijän läsnäoloa. Eri maskuliinistavien tekijöiden vaikukset on esitetty kuvassa 33.
Kuvasta 33 voi myös hahmottaa erilaisten häiriöiden patofysiologiaa. Gonadien kehitys voi olla epäsymmetrinen (esim. kives toisella puolella ja ovario tai juoste toisella), jos itusoluissa on kaksi erilaista solulinjaa. Jos sikiön kives puuttuu toiselta puolelta mutta toinen on normaali, puuttuvan kiveksen puolelle kehittyvät munanjohdin ja kohtu ja Wolffin tiehyt surkastuu. Sukupuolitiehyiden kehityksen kannalta oikeat ajankohdat testosteronin ja AMH:n erityksen kannalta ovat kriittisiä. Jos DHT-aktiivisuus on 9. - 14. viikolla vajavainen, seurauksena on hypospadia, jonka aste riippuu vajauksen täsmällisestä ajankohdasta. Sen sijaan genitaalikyhmy ja siitä muodostuva penis tai klitoris ovat jatkuvasti herkkiä DHT:n kasvuvaikutuksille.
Sukupuolirauhasen erilaistumisen häiriöhin kuuluvat koko ryhmän tavallisimmat tilat, Klinefelterin ja Turnerin syndroomat, näistä tiloista tarkemmin poikkeavan puberteettikehityksen yhteydessä. Tähän ryhmään kuuluvat myös harvinaiset todellisiksi hermafrodiiteiksi kutsutut tapaukset, joissa yksilöllä on sekä munasarja- että kiveskudosta. Todellisilla hermafrodiiteilla yleisin karyotyyppi on 46,XX (n. 50%), lisäksi vaihtelevin osuuksin on kuvattu karyotyyppejä 46,XY, 46,XY/46,XX-kimerismiä ja suuri joukko erilaisia kromosomimosaikismeja. Tilaan liittyvää sisäisten sukupuolitiehyiden ja ulkoisten sukupuolielinten kehitystä määrää se, kuinka pitkälle sukupuolirauhanen on erilaistunut toimivaksi kiveskudokseksi. Kiveksen kehittyessä vain toiselle puolelle, AMH:n eritys saa paikallisesti aikaan Mullerin tiehyiden regression ja riittävä paikallinen testosteronin eritys turvaa kiveskudoksen puoleisten Wolfin- eli koirastiehyiden kehityksen. Puberteetissa rinnan kehitys on yleistä ja 46,XX-hermafrodiitilla on kuvattu normaali raskaus. Fertiiliä hermafrodiittimiestä ei ole kuvattu. Arviolta 75 % todellisista hermafrodiiteista kasvatetaan miehinä, päätöksen sukupuolesta perustuessa ulkoisten sukupuolielinten virilisaatioasteeseen.
46,XX-karyotyypin yleisyydeksi fenotyypiltään normaaleilla miehillä on arvoitu 1:20000 - 1:30000. Tila syntyy tavallisimmin SRY-geenin translokaation seurauksena Y-kromosomin päästä X-kromosomin päähän isän spermatogeneesin aikana. Noin 10 - 15 %:lla on sukupuolielinten kehityksen poikkeavuuksia, kuten hypospadiaa ja kryptorkismia. Lisäksi kivekset jäävät pieniksi ja spermatogeneesi puuttuu. Kivesten histologia on sama kuin Klinefelterin syndroomassa.
XX- ja XY-gonadidysgenesioita kutsutaan joskus myös puhtaiksi gonadidysgenesioiksi. Tilaan liittyvät sukupuolirauhaset ovat rakenteeltaan sidekudosjuosteita, mutta Turnerin syndrooman kaltaiset dysmorfiset piirteet puuttuvat. Familiaalisessa XX-gonadidysgenesiassa on kuvattu autosomaalinen resessiivinen periytyminen, mikä osoittaa autosomien merkityksen ovarioiden kehityksessä.
Neoplastisten muutosten riski dysgeneettisissä gonadeissa on suuri, jos gonadikudos sisältää Y-kromosomaalista materiaalia. Tavallisin tuumori on gonadoblastooma, esimerkiksi 46,XY-gonadidysgenesiaan liittyen tätä tuumoria esiintyy jo lapsuusiällä lähes 1/3:lla potilaista. Tämän vuoksi Y-kromosomaalista aineista sisältävät dysgeneettiset gonadit tulee poistaa varhain.
Nimitys tarkoittaa ryhmää tiloja, joissa yksilöllä on munasarjat ja feminiiniset sukupuolielinten tiehyet mutta vaihtelevanasteisesti maskuliinistuneet ulkoiset sukupuolielimet (kuva 34). Karyotyyppi on aina 46,XX. Sukupuolielinten tiehyet eivät koskaan maskuliinistu, koska se edellyttäisi vahvaa paikallista androgeeniaktiivisuutta. Lievimmissä tapauksissa klitorishyperplasia voi ilmetä vasta postnataalisesti. Vaikeimmissa tapauksissa vastasyntyneen tytön ulkoasu taas on täysin maskuliininen, samanlainen kuin kryptorkidisella pojalla. Synnynnäiseen lisämunuaishyperplasiaan eli kortisolisynteesin defekteihin liittyvä virilisaatio poikkeaa ulkopuolisen androgeenin aiheuttamista tiloista siinä, että se progredioi syntymän jälkeen. Noin puolessa tapauksista tilaan liittyy suolanmenetys, ja poikkeava genitaalistatus voi olla merkki hengenvaarasta. CYP21:n (21-hydroksylaasin) defekti on yleisin synnynnäisen lisämunuaishyperplasian muodoista (kuva 35). Virilisaation aste on erittäin vaihteleva, ja 21-hydroksylaasin puutos voi myös ilmentyä myöhään ja aiheuttaa virilisaatiota vasta lapsuus- tai nuoruusiässä. Tämä muoto tulee esiin tavallisimmin kiihtyneenä pituuskasvuna tai ennenaikaisena sukupuolisena kypsymisenä. Harvinaisempaan CYP11B1:n (11 b -hydroksylaasin) defektiin ei liity suolanmenetystilaa deoksikortikosteronin mineralikortikoidiaktiivisuuden vuoksi – tämän steroidimetaboliitin poikkeavan korkea pitoisuus aiheuttaa potilaalle hypertension ja Na-retention. Muista kuvan 35 steroidibiosynteesin defekteista tarkemmin maskuliinisen pseudohermafroditismin yhteydessä. Kaikki kortisolisynteesin entsyymidefektit periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti.
FPH:n voi myös aiheuttaa äidin kautta sikiöön tullut androgeeni, joka voi olla peräisin esim. lääkkeestä (anaboliset steroidit, voimakkaasti androgeeniset progestiinit) tai androgeeneja erittävästä kasvaimesta.
FPH-tapauksissa on syytä valita tytön sukupuoli, jos diagnoosi tehdään parin ensimmäisen vuoden aikana, ennen psykoseksuaalisen identiteetin muodostumista. Tytön genitaalit ovat konstruoitavissa, ja fertiliteetti on useimmissa tapauksissa mahdollinen.
MPH-nimitys pitää sisällään suuren joukon erilaisia tiloja, joille on yhteistä se, että gonadikudos on kivestä, joskin ulkogenitaalien sukupuoli vaihtelee normaalista feminiinisestä lähes normaaliin maskuliiniseen. Hypospadia on yleinen, ja monissa tapauksissa perineaaliseen hypospadiaan liittyy hyvin muodostunut distaalinen vagina.
Karkeasti MPH:n eri muodot voidaan jakaa seuraaviin alaryhmiin (kuva 33):
Eri MPH:n muotojen erottaminen toisistaan on olennaisen tärkeää, koska niillä potilailla, joilla on testosteroniresistenssi päätesolujen 5- a -reduktaasin puutoksen tai reseptorijärjestelmän defektin takia peniksen adekvaatti kasvu voi olla mahdotonta ja pojan sukupuolen valinta on tällöin virhe. Androgeeniresistensseissä ilmenee lisäksi spontaani feminiininen puberteetti. Niinpä geneettiselle pojalle, jolla on testosteroniresistenssi ja odotettavissa feminiininen puberteetti, olisi jo vastasyntyneenä valittava tytön sukupuoli.
Jos penishypoplasia taas liittyy prenataaliseen testosteroninvajaukseen, neonataalisella testosteronihoidolla voidaan saada aikaan peniksen hyvä kasvu. Tämä on hyvä ajankohta ensimmäiselle hormonihoidolle. Lievimmässä muodossaan androgeeniresistenssin ainoa seuraus voi olla puberteetissa ilmaantuva voimakas gynekomastia.
Jos vastasyntyneet ulkogenitaalit eivät ole selvästi tytön tai pojan, sukupuoleen ei saa ottaa alustavastikaan kantaa ilman lisäselvitystä (taulukko 11). Lisäksi jos ulkoiset sukupuolielimet ovat selvästi maskuliiniset, mutta kumpaakaan kivestä ei löydy, tai vain toinen kives löytyy ja penis on pieni ja/tai anomaalinen (esim. lievä hypospadia), edellyttää tila jatkoselvityksiä ennen kannanottoa sukupuoleen (kuva 36).
Nämä säännöt tulee saatettava koko synnytyksiä hoitavan henkilökunnan tietoon. Lapsen vanhemmille tulee ilmoittaa, että sukupuolielinten kehitys, jonka alkuvaiheet ovat molemmilla sukupuolilla samat, on viivästynyt niin, että sukupuolen määritys vaatii lisäselvitystä. Lisäkysymykset on parasta jättää asiantuntijan vastattaviksi.
Sukupuolen ilmoituksen tulisi aina olla lopullinen, vaikka selvitys veisikin useita viikkoja. Se tulisi aina viipymättä siirtää riittävän kokeneisiin käsiin, jotta perheen hämminkiä ei aiheetta lisätä ja pitkitetä.
Jos sukupuolielinten sukupuoli on ilmeisen epäselvä, tarvitaan taulukossa 12 esitetty selvitys, myös karyotyyppi ja steroiditulokset. Karyotyyppi kertoo lapsen geneettisen sukupuolen ja antaa myös viitettä siitä, mikä on lapsen gonadisukupuoli, ts. ovatko gonadit differentoituneet kiveksiksi vai munasarjoiksi. Alavatsan ultraääni- ja "genitografia"-tutkimuksilla etsitään ensisijaisesti Müllerin tiehyiden johdoksia, munanjohtimia ja kohtua. Mikäli gonadit ovat palpoitavissa labioskrotaalipoimuista ja Müllerin tiehyitä ei löydy, on tämä osoitus gonadin anti-Müller-hormoniaktiivisuudesta ja kertoo epäsuorasti sen, että gonadi on erilaistunut ainakin jossain määrin kivekseksi.
Müllerin tiehyiden johdosten löytyminen puolestaan kertoo anti-Müller-hormoniaktiivisuuden puutteesta kyseisellä puolella, ja on epäsuora viite siitä, että gonadi joko puuttuu (gonadidysgenesiat) tai se on erilaistunut munasarjaksi.
Sukupuolielinten ulkoasu ei oikeuta spesifiseen diagnoosiin. Jos gonadeja ei ole palpoitavissa sukupuolen ollessa epäselvä, tilastollisesti todennäköisin diagnoosi on 21-hydroksylaasin defekti tytöllä. Tätä todennäköisyyttä lisää karyotyyppi 46,XX, ja sen varmentaa poikkeava steroidilöydös (21-OHD:n diagnostiikasta kappaleessa Lisämunuaisten sairaudet). Jos steroiditaso on normaali, kyseessä on joko nonadrenaalinen FPH tai todellinen hermafroditismi, ja diagnoosi edellyttää laparotomiaa. Jos gonadit ovat palpoitavissa, FPH on hyvin epätodennäköinen ja kyseessä on jokin monista MPH:n muodoista tai todellinen hermafroditismi.
Jotta pojalta näyttävälle lapselle voitaisiin päättää pojan sukupuoli, on varmistettava, että penis on normaalikokoinen (kuva 36) tai voi kasvaa testosteronihoidolla normaaliksi ja että ainakin toinen kives on olemassa. Pojalta näyttävälle lapselle voidaan myös valita pojan sukupuoli, jos karyotyyppi ei ole 46,XX. Näin menetellen täysin maskuliinistunut 21-hydroksylaasidefektiä sairastava tyttö ei voi erehdyksessä saada pojan sukupuolta. Lieväkin klitorishyperplasia voi olla merkki 21-hydroksylaasin defektistä ja suolanmenetystilasta ja edellyttää tämän osalta kiireistä tutkimusta ja seurantaa.
Jatkoselvitys valituissa tapauksissa pediatrisen endokrinologian erikoisosastossa: "genitografia" ja ultraäänitutkimus uretran anatomian sekä vaginan ja uteruksen osoittamiseksi, plasman steroidipitoisuuksien ja virtsan steroidienerityksen määritykset perustilassa ja koriongonadotropiininstimulaation jälkeen, testosteronihoito androgeeniresistenssin paljastamiseksi MPH-tapauksissa sekä pelveskopia, laparotromia ja gonadiobiopsia epäiltäessä todellista hermafroditismia.
Hoidon tavoitteena on perustellusti valita lapselle sopivin sukupuoli ja sen jälkeen turvata hänelle mahdollisimman normaali kehitys valitussa sukupuolessa (taulukko 13). Tilanne olisi todettava ja tutkimus järjestettävä viipymättä.
"Alustavaa kannanottoa" sukupuoleen ei saa tehdä: jo ilmoitetun sukupuolen muuttaminen aiheuttaa vielä pahemman hämmingin kuin sukupuolen ilmoittamisen lykkääntyminen. Jos lapsella on feminiininen pseudohermafroditismi, tytön sukupuolen valinta on genitaaleista riippumatta paikallaan, koska fertiliteetti on todennäköisesti saavutettavissa.
Maskuliiniselle pseudohermafrodiitille, jonka penis ei ole normaalin kokoinen, ei pidä valita pojan sukupuolta ennen kuin koehoidon tai spesifisen diagnoosin perusteella on varmaa, että peniksen kasvu tulee olemaan riittävä. Muutoin on syytä valita tytön sukupuoli.
Todelliselle hermafrodiitille olisi samoin valittava tytön sukupuoli, elleivät hänen genitaalinsa ole pojalle adekvaatit. Jos ne ovat, sukupuoli voidaan valita gonadi- ja sisäisten sukupuolielinten löydöksen perusteella fertiliteetin mahdollisuus huomioon ottaen. Valitulle sukupuolelle kuulumattomat kudokset on poistettava.
Sukupuoli-identiteetti määräytyy toisaalta lapsen ulkoisten sukupuolielinten anatomiasta, toisaalta kasvatuksen välityksellä. Se on alkeismuodossaan selkeä jo n. 1 1/2-vuotiaalla, ja sukupuolenvaihdos tuottaa tämän jälkeen psyykkisiä vaikeuksia. Ne kirurgiset toimenpiteet, jotka tarvitaan sukupuolielinten muuttamiseksi valitun sukupuolen mukaisiksi, olisi siksi tehtävä jo imeväisiässä. Samoin on tärkeätä saada vanhemmat suhtautumaan luottavaisesti tulevaisuuteen ja poistaa heidän epäröintinsä lapsen sukupuolen suhteen, jotta kasvatus mahdollisimman johdonmukaisesti tukisi valittua sukupuolta. Leikki-iässä mahdollisesti ilmenevät vastakkaiselle sukupuolelle ominaiset mieltymykset eivät saisi muodostua vanhempien huolen aiheeksi, koska ne kuuluvat normaalikehitykseen. Myöhemmin lapselle itselleen on annettava sopiva selitys hänen poikkeavuudestaan, ja aikanaan on sovittava aviokumppanikandidaatin informointitavasta.
Lisämunuaiskuoren entsyymidefektit edellyttävät asianmukaista kortisolikorvaushoitoa. Hypogonadismissa sukupuolihormonikorvaushoito on aloitettava viimeistään myöhäisimpien ikätovereiden puberteetin käynnistyttyä. Gonadidysgenesiapotilailla, joiden karyotyypissä on Y-materiaalia, on erityisen suuri gonadoblastoomariski, minkä vuoksi sukupuolirauhaset on poistettava ennen murrosikää, mieluiten jo leikki-iässä. Tämä koskee myös tyttöjä, joilla on täydellinen androgeeniresistenssi (testikulaarifeminisaatio).
Taneli Raivio, HYKS, Lasten ja nuorten sairaala
Taustaa
- 45X/46XY gonadidysgeneesin fenotyyppi vaihtelee (Turner - virilisoitunut nainen -
mies+hypospadia/piilokives - normaali mies)
- hoitolinja riippuu fenotyypistä: naisille gonadektomia, normaalien poikien (todettu
skreenaamalla tai sattumalta) hoitolinjat vakiintumatta.
- kaikilla potilailla lisääntynyt neoplasiariski (carcinoma in situ [CIS],
gonadoblastooma, dysgerminooma)
Poikien seuranta- ja hoitolinjat, kun tilaan liittyy hypospadia tai piilokives1
- prepubertaalisesti toistuvat testispalpaatiot
- murrosiän alkaessa bilateraalinen testisbiopsia ja kivesten UÄ
- korjaavan kirurgian yhteydessä bilateraalinen testisbiopsia aikaisemminkin
1. biopsia
- CIS -: testisten UÄ-tutkimus vuosittain 20 v ikään saakka, jolloin uusi biopsia.
- CIS +: testisten UÄ-tutkimus 3 kk välein, uusi bilateraalinen biopsia vuoden kuluttua.
2. biopsia
- CIS +: Unilateraalinen CIS: unilateraalinen orkiektomia Bilateraalinen CIS: paikallinen
radioterapia/orkiektomian harkinta.
- CIS -: Ei seurantatarvetta, jos 1. biopsiassa ei CIS muutoksia
1 Müller et al. 1997 Management of males with 45X/46XY gonadal dysgenesis. 1996 Horm Res 48 (suppl 2); page 28
"Yksinkertaiseksi hypospadiaksi" kutsutaan tilaa, jossa hypospadia on ainoa poikkeavuus. Sen yleisyys on 1/160-350 poikaa. Noin 9/10:lla hypospadia on glansin alueella ja vain muutamalla prosentilla perineaalinen. Osassa tapauksia kyseessä on polygeeninen periytyminen, ja uusiutumisriski perheessä on 7-10 %. Endokrinologinen selvitys on tarpeen, jos penis on hypoplastinen tai hypospadia perineaalinen eikä kivesten palpaatiolöydös ole varmuudella normaali. Hypospadia vaatii vastasyntyneelle heti tehtävän meatotomian, jos virtsaputken aukko on ahdas. Penisplastiikka tehdään toisella ikävuodella.
Anorkia on tila, jossa kivekset ovat tuntemattomasta syystä hävinneet täysin normaalin prenataalisen maskuliinistumisen jälkeen. Anorkkisia poikia syntynee maassamme 1-2/100 000. Anorkia erotetaan kiveksen retentiosta määrittämällä seerumin inhibiiniB:n pitoisuus (todellisessa anorkiassa taso on mittaamaton) tai koriongonadotropiinikokeella (todellisessa anorkiassa ei testosteronitason nousua, ks kuva 42 kohta 7. Testisproteesien asettaminen on psykososiaalisista syistä aiheellista ennen kouluikää, ja puberteetissa aloitetaan normaali testosteronikorvaus.
Kivesten normaali laskeutumisperiodi päättyy täysiaikaisilla pojilla 6 viikon iässä, keskosilla vastaavasti myöhemmin. Spontaani kivesten laskeutuminen on harvinaista 6 kk:n iän jälkeen. Vastasyntyneillä kiveksen laskeutumattomuutta usiintyy 4-5 %:lla pojista. Viimeisen 30-40 vuoden kiveksen laskeutumattomuus on yleistynyt, Englannissa yhden vuoden ikäisillä esiintymisluvut ovat nousseet 0.96%:sta 1.58%:iin. Sama suuntaus on todettu myös muualla maailmassa, mutta toistaiseksi luotettavat esiintymisluvut vielä puuttuvat. Lisäksi on osoitettu, että normaalin laskeutumisen jälkeenkin kives voi vielä nousta poikkeavaan asemaan nivuskanavaan.
Kiveksen normaali laskeutumisprosessi on hyvin monimutkainen tapahtuma, minkä vuoksi ei ole yllättävää, että laskeutumattomuuden syy on multifaktoriaalinen. Vaikka yhtä yhteistä syytä vaillinaiselle laskeutumiselle ei ole, transabdominaalinen vaihe häiriintyy harvoin - vain noin 10% laskeutumattomista kiveksistä sijaitsee vatsaontelossa. Yleisin tunnettu syy kiveksen poikkeavaan laskeutumiseen lienee kiveksen puutteellinen androgeenituotanto sikiökaudella, mikä puolestaan voi johtua vaillinaisesta aivolisäkkeen tai istukan gonadotropiinierityksestä. Hormonituotannon vajaus on ohimenevä, sillä vastasyntyneilla ei puutteellista hormonituotantoa yleensä enää ole osoitettavissa. Pienellä osalla pojista on myöhemmin puberteetti-iässä osoitettavissa kiveksen androgeenituotannon vajaus, mutta tämä on todennäköisimmin kiveksen degeneraatioon liittyvä sekundaarinen ilmiö. Kivesretentio voi johtua myös monista erilaisista laskeutumisprosessia häiritsevistä rakenteellisista syistä.
Laskeutumattoman kiveksessä tapahtuu itusolujen degeneraatiota johtunee kiveksen altistumisesta korkeammalla lämpötilalle (34-37 C) kuin kivespussissa (33 C). Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että laskeutumattomassa kiveksessä itusolujen kehitys häiriintyy varhain, jo ensimmäisten elinvuosien aikana. Tämä havainto viittaa siihen, että itusolujen degeneraatio on laskeutumattomuuteen liittyvä sekundaarinen ilmiö. On osoitettu, että itusolut kuolevat apoptoottisesti vaiheessa, jossa gonosyyteistä kypsyy tyypin A spermatogoniota. Elektronimikroskopialla ensimmäiset merkit itusolujen degeneraatiosta voidaan todeta jo 6-12 kk iässä, selviä morfologisia muutoksia nähdään 1-2 vuoden iässä, ja valomikroskopiatason muutoksia 3-4 vuoden iässä. Itusolujen kato on yksi syistä, joka voi johtaa aikuisiällä huonolaatuiseen siemennesteeseen, jossa siittiöiden määrä ja toiminta ovat alentuneet. Infertiliteetti voi myös johtua kivesten laskeutumattomuuteen liittyvästä lisäkiveksen kehityshäiriöstä ja tukkeutuneista siementiehyistä. Alkujaan korkealla sijainneet kivekset tuottavat myöhemmin huonommin siittiöitä kuin matalammalla sijainneet, mutta myös liukukiveksen siittiöidentuotanto on alentunut. Isyystutkimusten perusteella liukukivekseen ei kuitenkaan liity alentunutta fertiliteettiä. Laskeutumattoman kiveksen hoito ennen neljänvuoden ikää johtaa parempilaatuiseen siemennesteeseen aikuisiällä kuin tätä myöhemmin tapahtuva hoito.
Miehistä, joilla on ollut toispuolinen testisretentio, on normospermisiä n. 50% (vaihteluväli 25-81 %), kun taas molemminpuolisessa kivesretentiossa potilaista normaali sperma löytyy vain noin 30%:lla (vaihteluväli 8-48%). On perusteltua olettaa, että kivesretentioon liittyvä spermatogonioiden määrän väheneminen on merkityksellinen seikka myöhemmän fertiliteetin kannalta. Tämän vuoksi on päädytty suositukseen, jonka mukaan laskeutumaton kives tulee hoitaa ennen kahden vuoden ikää.
Kivessyöpäpotilaista noin 12%:lla on aikaisemmin ollut kivesretentio. Kivesretention insidenssin ollessa väestössä 1-3% luokkaa, voidaan laskea, että kivesretentioon liittyvä maligniteettiriski on 4-10 -kertainen väestöön verrattuna. Kivesretention ja -syövän välinen suhde on edelleen vaillinaisesti selvitetty. Kiveksen malignin degeneraation on uskottu johtuvan sen poikkeavasta sijainnista. Kuitenkin toispuolisissa kivesretentioissa 15-20% kaikista kiveskasvaimista ilmaantuu skrotumissa sijainneeseen kivekseen. Tämän havainnon on katsottu viittaavan siihen, että kivesretention takana onkin primaarinen kivesvika, joka myöhemmin johtaa kiveksen maligniin transformaatioon. Varhaisen kivesretention hoidon ei katsota vähentävän kivessyöpäriskiä.
Kaikkiaan noin 2-3%:ssa laskeutumattomista kiveksistä todetaan carsinoma-in-situ (CIS)-muutoksia. Invasiivinen kivessyöpä kehittyy viidessä vuodessa 50%:lle ja edelleen seitsemässä vuodessa 70%:lle CIS-muutosten toteamisesta. Joissain maissa suositellaan biopsian ottoa molemmista kiveksistä CIS muutosten toteamiseksi puberteetin jälkeen. Erityisesti, jos kivesretentio on jäänyt hoitamatta ennen puberteetti-ikää ja harkitaan orkiektomiaa, näiden suositusten mukaisesti tulisi tarkistaa, että jäljelle jäävässä kiveksessä ei ole CIS:a. Biopsioden ottoa on perusteltu taudin varhaisen toteamisen ohella myös sillä, että todetut CIS muutokset voidaan hävittää sädehoidolla, minkä jälkeen kiveksen malignisoitumisriski on erittäin pieni.
Ennen hoitoa kiveksen poikkeava asema määritetään asianmukaisessa tutkimuksessa (inspektio ja sitä seuraava lämpimin käsin tehty palpaatio pojan ollessa risti-istunnassa käsiinsä taakse nojaten). Kiveksen poikkeavat asemat ovat:
Hoidon tavoitteena on saada kivekset kivespussiin viimeistään kahden vuoden ikään mennessä, sillä varhaisesta hoidosta ajatellaan olevan hyötyä fertiliteetin kannalta.
Testis saltans ei todennäköisesti tarvitse hoitoa. Tila on normaali variantti ja kives asettuu pysyvästi oikeaan paikkaan viimeistään murrosiässä. Testis saltans voi kuitenkin joskus muuttua retentioksi ja vaatii siten kontrollin esimerkiksi kahden ja neljän vuoden kuluttua. Testis saltansin erottaminen todellisesta kivesretentiosta ei kuitenkaan aina ole mahdollista. Tällöin lapsi tulee tutkia uudelleen muutaman viikon kuluttua, käyttäen tarvittaessa tutkimiseen lämmintä istumakylpyä.
Hormonihoito. Hormonihoidon teho on kaiken kaikkiaan vaatimaton, istukkagonadotropiinihoidon (hCG) teho on vuosikymmenten aikana vaihdellut kuudesta 55%:iin. Saltans- kiveksissä tämän hoidon teho sen sijaan on lähes 100%. Alle kaksivuotiailla tämän hoidon teho vaikuttaa olevan huonompi kuin tätä vanhemmilla pojilla. Alkuaan alempana sijainneet kivekset laskeutuvat useammin kuin korkealla sijainneet, samoin hoito tepsii useammin molemminpuolisessa kivesten laskeutumattomuudessa kuin toispuolisessa.
Gonadotropiinien vapauttajahormoni (GnRH) on mahdollisesti vielä hCG:a tehottomampi. Lumekontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa GnRH-hoito ei eroa lumehoidosta. Tuore 11 tutkimusta käsittävä meta-analyysi kuitenkin osoitti hCG- ja GnRH-hoidot yhtä tehokkaiksi, ja lumehoitoa tehokkaammiksi. Tämä analyysi kuitenkin käsitti kuusi raporttia, joissa liukukiveksiä ei oltu kunnolla suljettu pois.
Hormonihoidolla saattaa olla myös haittavaikutuksia. Eläinkokoeissa hCG:n on osoitettu lisäävän kiveksen sisäistä painetta, ja ihmisen kiveksessä hCG saa aikaan lievän verenvuodon ja tulehdusreaktion. Lisäksi välittömästi hCG-hoidon jälkeen kiveksessä todetaan lisääntynyt spermatogonioiden apoptoottinen solukuolema. Preoperatiivinen hCG-hoito saattaa johtaa pienempään kiveskokoon aikuisiällä. Koska kirurgiseen hoitoon liittyy myös varsin usein vaskulaarisia komplikaatioita, voidaan pitää perusteltuna, että vain vatsaontelossa sijaitsevat kivekset hoidetaan suoraan kirurgisesti, muut laskeutumattomat, mutta palpoituvat kivekset tulisi hoitaa ensisijaisesti hCG:lla. Näissä tapauksissa orkidopexia on aiheellinen vasta epäonnistuneen hCG-hoidon jälkeen. HCG-hoito tulee ajoittaa mieluiten heti 1 vuoden iän jälkeen. Orkidopexia on hyvä tehdä ennen kahden ja viimeistään ennen neljän vuoden ikää. hCG-hoidoksi annetaan kolme annosta viikon välein, siten että 1-3 vuotiaat saavat 3x1500 yksikköä, 3-6 vuotiaat 3x3000 yksikköä ja yli 6-vuotiaat 3x5000 yksikköä. Hoidon epäonnistuessa kyseeseen tulee leikkaushoito.
Leikkaushoito. Kirurgia on tehokkain ja luotettavin keino laskeutumattoman kiveksen hoidoksi. Kirurgisessa hoidossa tärkein kysymys on oikea ajankohta. Edellä on esitetty, että laskeutumattomassa kiveksessä tapahtuu jatkuvaa degeneraatiot. Eläinkokeet osoittavat, että varhainen leikkaus ehkäisee degeneraation. Tämän vuoksi useat alan auktoriteetit ovat päätyneet suosittamaan orkidopexialeikkausta 1-2 vuoden iässä. Degeneraation kliininen merkitys on kuitenkin edelleen epäselvä, sillä 1-2 vuoden iässä tehty orkidopexia ei näytä johtavan parempaan siemennesteen laatuun kuin alle 4 tai 6 vuoden iässä. Toisaalta miksi odottaa neljän tai kuuden vuoden ikään ? Kiveksen spontaania laskeutumista on turha odottaa ensimmäisen ikävuoden jälkeen, ja kokeneiden urologien mukaan leikkaus ei teknisesti ole vaativampi nuorelle lapselle kuin vähän vanhemmalle. Tällä hetkellä ei ole käytettävissä tutkimustietoa, joka osoittaisi, että leikkauskomplikaatiot vähenevät, jos orkidopexia tehdään myöhemmin. Kirurgisen hoidon edut hormonihoitoon nähden eivät kuinkaan ole kiistattomat. Orkidopexiaan kuuluu gubernaculumin katkaisu, mikä aina johtaa kiveksen verenkierron heikkenemiseen. Leikkauksen jälkeisen kivesatrofian riski on 1-2%:n luokkaa. Tuoreessa, 64 artikkelia käsittävässä katsauksessa orkidopexia onnistuu 74%:ssa vatsaontelossa sijaitsevien kivesten osalta ja 92% tätä alempana sijaitsevien kivesten osalta, kun onnistumisen kriteerinä pidetään kiveksen sijaintia kivespussissa ja kivesatrofian puuttumista. Leikkaus on usein potilaalle ja perheelle raskaampi hoito kuin hormonihoito.
Kivesbiopsia on aiheellinen CIS muutosten poissulkua varten, jos orkidopexia viivästyy murrosikään asti ja orkiektomian sijaan päätetään kives säästää.
Hormonihoito ei tule kyseeseen, jos kivestä ei palpoiden tunnu lainkaan, kivesektopiassa, tyrään liittyvässä ja tyräleikkauksen jälkeisessä kivesretentiossa ja gonadysgenesioissa. Nämä tilanteet kuuluvat ensisijaisesti leikkaushoitoon.
Gonadysgenesioissa rudimentaariset kivekset tulee korkean maligniteettiriskin vuoksi poistaa. Murrosikäisen kivesretentiota ei myöskään ole syytä hoitaa hormoneilla, sillä hoidon onnistuminen on epätodennäköistä. Murrosikäisellä selvästi rudimentaarinen, laskeutumaton kives ei enää tuota siittiöitä ja joutaa poistettavaksi.
Kaikissa tapauksissa on onnistunut tulos kontrolloitava kuuden kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain ainakin kahden vuoden ajan, koska tänä aikana voi tulla re-retentio. Hormonihoitoa seuraava re-retentio voidaan hoitaa uudella hormonihoidolla, mutta leikkauksen jälkeinen re-retentio edellyttää uuden leikkauksen. Molemminpuolisen kivesretention takana saattaa olla gonadotropiinivajaus, joten on perustelua vielä 14 v iässä ja tarkistaa, että puberteetti on käynnistynyt.
Ensimmäisten elinkuukausien aikana hypotalamus-aivolisäke-gonadi – eli HPG-järjestelmä käynnistyy uudelleen (kava 37). Vastasyntyneen pojan seerumin testosteronipitoisuus on samaa tasoa kuin keskipuberteetissa, mikä johtunee istukkagonagotropiinien stimuloivasta vaikutuksesta Leydigin solujen steroidibiosynteesiin. Testosteronin eritys vähenee hetkeksi, mutta käynnistyy uudelleen noin 6 kuukauden ajaksi aivolisäkkeen lisääntyneen gonadotropiinierityksen johdosta. Imeväisen voimakas gonadotropiinieritys johtunee hypotalamus-aivolisäke –järjestelmän epäkypsyydestä; kun istukkaperäisten steroidihormonien pitoisuus lapsen verenkierrossa pienenee ja niiden välittämä inhibitiovaikutus heikkenee gonadotropiinien eritys voimistuu. Imeväisiän testosteronierityksen biologinen merkitys on epäselvä.
Seerumin estradiolitaso on vastasyntyneellä tytöllä selvästi korkeampi kuin myöhemmin lapsuudessa. Samoin FSH-taso on selvästi korkeampi tytöllä kuin pojalla. LH-tasoissa ei sen sijaan ole selvää sukupuolieroa.
Gonadotropiinien voimakas eritys imeväisiässä osoittaa, että eritysjärjestelmä on toiminnallisesti kypsä jo ennen syntymää. Erityksen säätely ei sen sijaan ole kypsynyt, vaan vastasyntyneellä gonadotropiinieritys vaihtelee suuresti. Epäkypsän säätelyn seurauksena seerumissa esiintyy voimakkaita, asynkronisia gonadotropiinipitoisuuksien vaihteluita. Gonadotropiinipitoisuuksien pieneneminen imeväisiän lopussa liittyy eritysjärjestelmän kypsymiseen.